A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética caracterizada pela elevação significativa dos níveis sanguíneos do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (colesterol LDL) e que geralmente não é diagnosticada nem tratada. Ela pode ser heterozigota (HFHe) ou homozigota (HFHo), sendo a HFHe a forma mais comum.
Embora não haja dados estatísticos sobre a incidência desta doença no Brasil, estima-se que ela possa estar presente em aproximadamente 700.000 brasileiros.
A HFHo (tipicamente associada a níveis sanguíneos de 650 a 1.000 mg/dl de colesterol LDL) é mais grave que a HFHe, cujos portadores costumam apresentar níveis sanguíneos de colesterol LDL ao redor de 220 mg/dl. Em média, homens e mulheres portadores de HFHe são diagnosticados nas décadas dos 40 e dos 50 anos de idade, respectivamente, enquanto que, na HFHo, as doenças cardiovasculares se desenvolvem por volta dos 20 anos de idade.
Esses dados tornam essenciais a triagem e o tratamento precoces nesses indivíduos.
Triagem, diagnóstico e quadro clínico
O diagnóstico é feito com base nos níveis sanguíneos do colesterol LDL, na história familiar, nos achados clínicos e, às vezes, nos resultados de testes genéticos. Os indivíduos com maior risco podem ser identificados através de informação sobre a história de familiares com hipercolesterolemia prematura e doença coronária precoce (angina do peito e infarto do miocárdio).
A triagem universal é recomendada e deve ser realizada nas crianças entre 9 e 11 anos de idade, no máximo aos 20 anos de idade em adultos. Todavia, em casos suspeitos de HFHo, a triagem deve ser feita em crianças a partir dos 2 anos de idade.
Fisiopatologia e aspectos genéticos
Várias mutações autossômicas dominantes são tipicamente responsáveis pela HF. A mais comum é uma mutação do cromossoma 19, que é responsável pela expressão do gene do receptor das lipoproteínas de baixa densidade (RLDL), e que ocorre em 95% dos casos de HF.
O gene que codifica a apolipoproteína B (apo B-100), que é a lipoproteína responsável por permitir que o colesterol LDL se ligue ao RLDL, pode também estar implicado.
A convertase da proproteína subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) é uma proteína secretada da família das proteases de serina, que é responsável pela degradação dos RLDLs dentro dos lisossomos. A diminuição dos RLDLs resulta na diminuição da remoção do colesterol LDL plasmático.
Uma mutação do gene da proteína 1 do receptor do adaptador de proteínas de baixa densidade (PARLDL1) é muito rara e pode ser responsável por menos de 1% dos casos de HF.
Tratamentos convencionais da HF
As estatinas são o tratamento de primeira linha, cuja meta é reduzir o colesterol LDL em 50%. Nos pacientes com maior risco de doença coronária, recomenda-se que a meta dos níveis sanguíneos do colesterol LDL seja < 100 mg/dl.
A redução do risco cardiovascular está diretamente correlacionada à maior dose de estatina, independentemente dos níveis sanguíneos do colesterol LDL. As estatinas de moderada atividade (sinvastatina e pitavastatina) podem ser utilizadas, mas elas têm menor probabilidade de atingir os níveis adequados do colesterol LDL que os fármacos mais ativos (atorvastatina e rosuvastatina), que devem ser usados como um tratamento inicial agressivo. Os pacientes que não tolerarem altas doses de estatinas, poderão necessitar de redução adicional do colesterol LDL, que pode ser obtida por tratamentos com outros fármacos.
A ezetimiba, que inibe a absorção do colesterol no intestino delgado, é outro fármaco convencional redutor do colesterol. Os sequestradores de ácidos biliares (colestiramina) e a niacina têm uso limitado em virtude dos efeitos colaterais adversos (principalmente eventos gastrointestinas, e diarreia).
Tratamentos atuais
O mipomersen, um oligonucleotídeo de segunda geração, funciona fazendo parceria com a região de codificação da apo B-100 do RNA mensageiro, sendo usado como um auxiliar dos agentes redutores de lipídeos e da modificação do estilo de vida dos portadores de HFHo. Ele foi considerado eficaz no tratamento de pacientes portadores de HFHe e de HFHo com hipercolesterolemia severa. Efeitos colaterais comuns incluem reações no local da injeção e sintomas gripais, bem como elevações da alanina aminotransferase e aumento da gordura hepática.
A lomitapida, um inibidor seletivo da proteína microssoma dos triglicerídeos (PMT), está indicada como tratamento adjunto das modificações do estilo de
vida e de outros tratamentos redutores do colesterol LDL em portadores de HFHo. A inibição da PMT previne a síntese das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), diminuindo os níveis circulantes do colesterol LDL. Os efeitos colaterais adversos são gastrointestinais e há interações farmacológicas com vários agentes, incluindo a warfarina (anticoagulante).
Os inibidores PCSK9 são anticorpos monoclonais que agem sobre proteínas séricas. O seu mecanismo de ação é inativar as PCSK9, evitando que elas se liguem ao RLDL. Por sua vez, isto regula para cima o LDL na superfície dos hepatócitos, promovendo um aumento da captação do colesterol LDL circulante e, ultimamente, levando à redução dos níveis plasmáticos do colesterol LDL.
Dois fármacos, o alirocumab e o evolocumab foram aprovados pela FDA em julho e em agosto de 2105, respectivamente. “Uma vez que estes medicamentos estejam disponíveis no Brasil, serão de um benefício muito grande para os pacientes”, assegura o coordenador do programa Hipercol Brasil, do Instituto do Coração (Incor), o cardiologista Raul Dias Santos.
Ambos os fármacos reduzem o colesterol LDL, quando usados em conjunto com as estatinas, independentemente do tipo, da dose, ou da atividade da estatina.
Estes produtos são bem tolerados. As reações no local da injeção são o efeito colateral adverso mais comumente relatado, bem como uma alta incidência de nasofaringite e de gripe (influenza).
Conclusão
A inibição PCSK9 parece ser a opção mais promissora de tratamento emergente para os pacientes portadores de HF. Os clínicos que tratam desta população devem enfatizar a necessidade das modificações do estilo de vida (por exemplo, dieta cardioprotetora, exercícios físicos, controle do peso corporal e parar de fumar), que devem ser usadas em conjunto com o tratamento medicamentoso. Saiba mais em:
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Se você tiver colesterol LDL acima de 210 mg/dl e membros em sua família com infarto em idade inferior a 45 anos, entre em contato com o InCor pelo e-mail hipercolbrasil@incor.usp.br enviando como anexo uma cópia ou foto do seu exame de colesterol junto com um número de contato telefônico. A Equipe do Hipercol Brasil entrará em contato com você!
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