Este é um editorial publicado no European Heart Journal em 1 de setembro de 2015, doi:10.1093/eurheartj/ehv441h, cujos autores são Ulrich Laufs e Klaus G. Parhofer e o texto completo original pode ser acessado clicando aqui.
Este editorial se refere ao ‘ODYSSEY HF I e HF II: resultados de 78 semanas de tratamento com o alirocumabe de 735 pacientes com HF heterozigótica, de autoria de J. Kastelein e col., doi:10.1093/eurheartj/ehv370.
Escrevem os autores que o fato de pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) terem um risco cardiovascular dramaticamente maior, que está diretamente relacionado aos níveis de LDL colesterol, e o fato de este risco poder ser reduzido pela diminuição dos níveis do LDL colesterol, prova a relação causal entre o LDL colesterol e a aterosclerose1,2.
O entendimento da HF conduziu a novos desenvolvimentos diagnósticos e terapêuticos, e melhorou o nosso conhecimento de como as mudanças do metabolismo lipídico estão ligadas à aterosclerose. Embora a redução do LDL colesterol pelas estatinas seja capaz de diminuir a incidência de eventos aterotrombóticos na HF, dois importantes desafios ainda permanecem não satisfeitos, em relação ao uso total do potencial preventivo e, consequentemente, ao gerenciamento adequado desses pacientes3.
O primeiro se relaciona ao tratamento, uma vez que vários sujeitos não respondem adequadamente aos atuais fármacos redutores de lipídeos (em especial as estatinas e a ezetimiba), por que os valores basais são muito altos, ou por que as doses máximas não são toleradas. O segundo aspecto está relacionado à baixa taxa de identificação dos pacientes com HF.
Primeiro desafio não satisfeito: redução eficaz da LDL na HF além da obtida pelas estatinas
Uma nova opção de tratamento da HF heterozigótica (HFHe) está demonstrada nesta edição da revista. Os resultados dos ensaios clínicos ODYSSEY HF I e HF II apresentados pelos autores anteriormente mencionados, mostram de maneira convincente que injeções subcutâneas a cada duas semanas do anticorpo monoclonal inibidor da proteína PCSK9, alirocumabe reduziu o LDL colesterol em 735 pacientes com HFHe em 52%, em comparação com o placebo. A redução das LDL foi observada em adição à obtida pela terapêutica redutora de lipídeos máxima tolerada.
Os ensaios clínicos ODYSSEY HF I e II confirmam a eficácia dos anticorpos monoclonais inibidores PCSK9 na redução das lipoproteínas contidas na apolippoproteína B (apoB) e a boa tolerabilidade que agora foi demonstrada de forma altamente homogênea em diferentes regiões do mundo, por diferentes investigadores, em diferentes populações de pacientes e, de maneira importante, usando dois diferentes anticorpos inibidores PCSK9, o alirocumabe e o evolocumabe5,6.
Haverá um preço a pagar por tal dramática redução do LDL colesterol, que é principalmente mediada por uma alteração significativa da regulação dos receptores hepáticos das LDL (Rs-LDL)? Além do esperado aumento das pequenas reações no local das injeções, o curto prazo (24 semanas) dos estudos ODYSSEY HF I e II relatou uma ausência de preocupações relacionadas à segurança. Estes dados estão de acordo com o fenótipo normal relatado dos indivíduos com concentrações séricas geneticamente baixas de PCSK97.
Uma preocupação teórica do tratamento com anticorpos se relaciona às resposta imunológicas, especialmente diante de longa exposição. Embora as respostas imunológicas sejam menos frequentes com o uso de anticorpos humanos totais, como o alirocumabe e o evolocumabe, as respostas aos anticorpos podem potencialmente inibir a eficácia, ou induzir reações adversas. Aqui, anticorpos antifármacos (AAFs) foram detectados em 5,5% (HF I) e em 8,6% (HF II) dos pacientes alocados ao alirocumabe, e a maioria destes porcentuais foi transitória. Os anticorpos neutralizadores foram encontrados em três pacientes. Os autores relatam não haver correlação entre os AAFs e a eficácia redutora do LDL colesterol, ou entre algum padrão de segurança específico. Entretanto, no longo prazo, observações serão necessárias para explorar totalmente a relação risco/benefício.
São os inibidores PCSK9 eficazes em pacientes com HF, que têm defeitos nos seus Rs-LDL? Esta pergunta é interessante, uma vez que o principal mecanismo de ação é aumentar o número de Rs-LDL na superfície dos hepatócitos. Em 90% dos casos, a HFHe é causada por mutações do R-LDL e, apenas de maneira pouco frequente (> 5%), por mutações da apoB, ou, em raros casos (> 2%), da PCSK93. Na realidade, em indivíduos com HF homozigótica (HFHo), o efeito redutor de lipídeos dos inibidores PCSK9 estava ausente em indivíduos com Rs-LDL negativos, e acentuadamente reduzido, à medida que o número de alelos associados à atividade negativa dos receptores aumentou8.
Os estudos ODYSSEY HF I e HF II fornecem importante confirmação de que os inibidores PCSK9 são eficazes na HFHe. No estudo Rutherford, os pacientes com HFHe e com mutações negativas dos receptores responderam de maneira semelhante ao evolocumabe, em relação aos com mutações defeituosas, ou mutações na apoB5. De fato, a redução do LDL colesterol no estudo Rutherford não foi relacionada à mutação genética subjacente.
Os estudos ODYSSEY HF I e HF II apoiam a ideia de que o efeito redutor do LDL colesterol na HFHe depende principalmente da regulação para cima dos Rs-LDL não afetados. Isto é similar ao que acontece com as estatinas, que também agem indiretamente, aumentando a atividade dos Rs-LDL e, por isso, são eficazes nos pacientes com HFHe. Consequentemente, todos os pacientes com HFHe respondem, e os testes genéticos não são necessários para prever o efeito do tratamento. De maneira interessante e, em contraste como o que ocorre com o LDL colesterol, os inibidores da PCSK9 reduzem as lipoproteínas (a) em indivíduos homozigóticos com Rs-LDL negativos8.
Portanto, é possível que os efeitos hepáticos da inibição da PCSK9, que não estiverem relacionados aos efeitos sobre os Rs-LDL e/ou extra-hepáticos, como, por exemplo, no intestino, podem potencialmente contribuir9,10.
Em resumo, sob uma perspectiva clínica, tanto o alirocumabe como o evolocumabe são bem tolerados e fornecem evidência de estudos randomizados de grande redução do colesterol LDL, além da produzida pelas estatinas e pela ezetimibe, na população de alto risco com HFHe.
As referências bibliográficas podem ser vistas no texto original, cujo link está logo no início deste post.
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