Comunicado de Imprensa:
A Assembleia do Prêmio Nobel do Karolinska Institute decidiu conceder o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1985 conjuntamente para Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein, por sua grande descoberta sobre “a regulação do metabolismo do colesterol”.
O texto completo do comunicado pode ser acessado aqui.
Resumo
Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein, através de suas descobertas, revolucionaram o conhecimento sobre a regulação do metabolismo do colesterol e o tratamento das doenças causadas por níveis sanguíneos de colesterol anormalmente elevados.
Eles descobriram que as células têm, na sua superfície, receptores que mediam a captação de partículas que contêm colesterol chamadas lipoproteínas de baixa densidade (low density lipoproteins, em inglês, ou LDL), que circulam na corrente sanguínea.
Brown e Goldstein descobriram que o mecanismo por trás da grave doença hereditária hipercolesterolemia familiar (HF) é uma falta total ou parcial de receptores funcionais das LDL.
Em pessoas normais, a captação do colesterol ingerido na dieta inibe a própria síntese do colesterol pelas células. Consequentemente, o número de receptores das LDL na superfície das células é reduzido. Isto leva a um aumento dos níveis sanguíneos do colesterol LDL, que, em consequência, pode se acumular nas paredes das artérias e, eventualmente, causar um infarto do miocárdio, ou um acidente vascular cerebral.
As descobertas de Brown e Goldstein levaram a novos princípios de tratamento e de prevenção da aterosclerose.
Colesterol, uma substância importante
O debate sobre o colesterol durou bastante tempo e deu a impressão ao público que o colesterol é algo a ser evitado para sobreviver. Entretanto, isto não é possível, nem desejável: o colesterol está presente em todos os nossos tecidos e é produzido no corpo humano. O colesterol também é vitalmente importante para diversos processos normais do corpo.
O colesterol tem origem em duas fontes principais: através de biossíntese, que ocorre predominantemente no fígado, e através da ingestão de gorduras presentes nos alimentos.
No fígado e também no intestino o colesterol, por ser insolúvel em água, é “embrulhado” em partículas para poder ser transportado pelo sangue e pela linfa. Essas partículas são chamadas de lipoproteínas, que são uma combinação de gorduras e de proteínas.
Há diferentes tipos de lipoproteínas e elas são classificadas de acordo com a sua densidade, determinada por ultracentrifugação: lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade muito baixa (very low density lipoproteins, ou VLDL) e lipoproteínas de alta densidade (high density lipoproteins, ou HDL). As partículas que transportam o colesterol pelo sangue são as LDL.
Estas últimas são partículas esféricas e o seu centro consiste de aproximadamente 1.500 ésteres de colesterol, cada um deles formado por uma molécula de colesterol ligada a um ácido graxo de cadeia longa. O centro oleoso é protegido do plasma aquoso por uma capa composta por colesterol não esterificado, fosfolípides e uma grande molécula proteica, a apoproteína B. Esta última molécula prende as LDLs a receptores específicos da superfície das células – os chamados receptores de LDLs.
Uma pessoa normal saudável tem aproximadamente 200 mg de colesterol por decilitro de plasma. Os maiores valores anormais, aproximadamente 1000 mg por decilitro, são encontrados em pessoas com uma grave doença chamada HF, que é um erro metabólico herdado.
O colesterol tem duas funções principais no corpo humano:
- Ele constitui um componente estrutural das membranas celulares. Mais de 90% do colesterol do corpo humano é encontrado nas membranas celulares.
- Ele é convertido em certos hormônios esteroides e em sais biliares.
Cada célula é rodeada por uma membrana, a membrana citoplasmática. A sua função não é apenas servir como um a camada protetora. Ela serve também como um controle de fronteira, determinando quais substâncias podem entrar ou sair da célula. Algumas vezes, esta função é facilitada pela presença de receptores específicos, através dos quais certas moléculas são eficientemente aprisionadas e captadas pela célula.
As células podem produzir o seu próprio colesterol ou captar colesterol das LDLs circulantes no sangue. A descoberta dos receptores LDL por Brown e Goldstein em 1973, foi um marco na pesquisa sobre o colesterol.
Diversos hormônios são produzidos usando o colesterol, como o estrógeno e a testosterona, o cortisol e a aldosterona. O colesterol é armazenado nas células das glândulas suprarrenais e das gônadas, e pode ser utilizado assim que houver uma necessidade destes hormônios.
O colesterol também toma parte na síntese da vitamina D, que previne o desenvolvimento do raquitismo. A vitamina D é produzida na pele, quando exposta aos raios ultravioletas do sol.
Outra função vital do colesterol está associada à ingestão de alimentos. O colesterol é convertido no fígado em ácidos biliares, sendo transportado pela bile ao duodeno, onde estes sais emulsificam a gordura da dieta para que ela possa ser absorvida. Os sais biliares voltam para a corrente sanguínea e são absorvidos pelo fígado, e novamente excretados pela bile. Esta reciclagem dos sais biliares normalmente limita a necessidade de colesterol pelo fígado.
As pessoas com HF têm falta de receptores LDL funcionais
Brown e Goldstein estudaram culturas de células humanas (fibroblastos) de indivíduos sadios e de pessoas com HF. Os fibroblastos em cultura, como todas as células de animais, precisam de colesterol para as suas membranas. O LDL colesterol é captado por moléculas de receptores altamente específicos, situadas na superfície das células, os receptores de LDL. A descoberta revolucionária feita foi que os fibroblastos de pacientes com a forma mais grave de HF não tinham receptores de LDL funcionais. Os fibroblastos dos pacientes com a forma menos grave de HF, tinham menos receptores de LDL que as pessoas normais, cerca da metade.
Brown e Goldstein também descobriram que a síntese do colesterol nos fibroblastos normais era inibida quando soro que continha LDL era acrescentado à cultura das células. Os fibroblastos de pacientes com HF homozigótica não eram inibidos, uma vez que eles não tinham receptores de LDL. Consequentemente, a síntese intracelular destas células não podia ser influenciada.
Em estudos posteriores, Brown e Goldstein mostraram que as LDL que se ligaram ao receptor eram captadas pelas células, sob a forma de um complexo LDL-receptor. Os receptores de LDL são localizados na superfície das células, num local que foi chamado de fossa revestida. Essa fossa invagina, fecha-se e forma uma vesícula revestida (figura 1). A fusão de várias vesículas formam um endosoma, e todo esses processo é denominado endocitose mediada pelo receptor. O colesterol da partícula de LDL é então liberado no interior da célula. Um efeito da captura do colesterol é que isto inibe a fabricação de novos receptores de LDL na superfície da célula e um menor número de receptores de LDL leva à diminuição da captação das LDLs. As LDLs permanecem então na corrente sanguínea e podem se acumular nas paredes das artérias.
Figura 1. A captação pelas células das partículas de LDL circulantes no sangue (1) começa pela ligação aos receptores de LDL nas fossas revestidas (2), que ficam na superfície das células. Essas fossas invaginam e se fecham, formando vesículas (3). A fusão das vesículas forma o endosoma (4), no qual a LDL se separa do receptor, que é reciclado (5) para a superfície da célula. O LDL é entregue a um lisosoma, onde o colesteril éster é quebrado para originar colesterol livre, usado na síntese da membrana celular, ou convertido em hormônios esteroides e em ácidos biliares. O colesterol captado pela célula inibe a própria síntese celular de colesterol.
Brown e Goldstein usaram técnicas de biologia molecular para mostrar que o receptor LDL é uma glicoproteína localizada na membrana celular. A sua parte proteica é constituída por 839 aminoácidos, dos quais 767 estão localizados na superfície da célula, 22 estão na membrana celular e 50 estão no citoplasma celular. O defeito do receptor de LDL pode ser de diversos tipos: em alguns casos, o receptor está totalmente ausente, em outros a LDL se liga fracamente, ou não se liga ao receptor, e, em outros casos ainda, a LDL é ligada ao receptor, mas o complexo LDL-receptor não é interiorizado pela célula.
A análise dos receptores de LDL em dois pacientes com HF mostrou mudanças das proteínas intracelulares das glicoproteínas: em um paciente, do número esperado de 50 aminoácidos, havia apenas 2; no outro, 6 aminoácidos eram os “corretos”, mas 8 deles eram “errados”. Em ambos os pacientes, a parte da superfície da célula estava inalterada.
Comentário do autor
Para quem não é médico, ou que tenha alguma formação em ciências biológicas, este texto é demasiado complexo e difícil de ser entendido. Porém, nosso objetivo é difundi-lo principalmente para a classe médica, que não é especializada nesta área da medicina, e facilitar a compreensão da necessidade de se fazer o diagnóstico de hipercolesterolemia familiar nos pacientes (famílias) ainda não diagnosticados e permitir que eles possam ter a oportunidade de, uma vez adequadamente tratados, levar uma vida praticamente normal.
Da esquerda para a direita Luz Salazar (diretora da ACOPEL da Colombia), Dr. Brown, Patrícia Vieira, Dra. Tania Martinez (conselho científico).
Aproveitamos esta oportunidade para divulgar o “HF 2016 Global Summit”, que foi realizado em Dallas, Texas, nos dias 17 e 18 de outubro, e que contou com a presença dos Drs. Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein, Patrícia Vieira, presidente da AHF, e Dra. Tania Martinez, conselho científico da AHF, também estiveram presentes.
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Se você tiver colesterol LDL acima de 210 mg/dl e membros em sua família com infarto em idade inferior a 45 anos, entre em contato com o InCor pelo e-mail hipercolbrasil@incor.usp.br enviando como anexo uma cópia ou foto do seu exame de colesterol junto com um número de contato telefônico. A Equipe do Hipercol Brasil entrará em contato com você!
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